中国青年报客户端北京10月6日电（中青报·中青网记者樊未晨）北京时间10月6日，2025年诺贝尔生理学或医学奖正式公布，获奖者为玛丽·E·布伦科（MaryE.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（FredRamsdell）和坂口志文（ShimonSakaguchi）。
2025年诺贝尔生理学或医学奖获得者：玛丽·E·布伦科（MaryE.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（FredRamsdell）和坂口志文（ShimonSakaguchi）（图片源自诺贝尔奖官网）
中青报·中青网记者在诺贝尔奖官网上得知，人体强大的免疫系统必须受到调控，否则就可能攻击自身器官。三位科学家在外周免疫耐受领域的突破性发现，开创了全新研究领域，并推动了癌症与自身免疫疾病等新疗法的研发。
据了解，免疫系统是进化史上的杰作。它每日保护人类免受成千上万种病毒、细菌等微生物的侵袭。若没有健全的免疫系统，人类将难以生存。
免疫系统的神奇之处在于它能精准识别病原体并与自身细胞区分。危害人类健康的微生物形态各异，有些甚至通过模拟人体细胞进行伪装。免疫系统如何准确辨别攻击目标？为何不常攻击自身组织？
所有T细胞的表面都有一种称为T细胞受体的特殊蛋白质。这些受体可以比作一种传感器。通过这些受体，T细胞能够扫描其他细胞，以发现身体是否正在遭受攻击。T细胞受体的特殊之处在于它们就像拼图块一样，形状各不相同，它们由许多基因随机组合而成。这意味着身体可以制造出超过101 种不同的T细胞受体。
T细胞如何发现病毒 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：MattiasKarlén（图片源自诺贝尔奖官网）
大量具有不同受体的T细胞确保了免疫系统总能识别出入侵的微生物，包括COVID-19这样的新出现的病毒，但是，身体不可避免地也会产生一些错误攻击自身的T细胞。
那么，是什么使得T细胞能够对有害的微生物作出反应，而不是攻击我们自身的细胞呢？
记者在诺贝尔奖官网了解到，在20世纪80年代，研究人员就已经清楚，当T细胞在胸腺中成熟时，会经过严格的筛选，凡是会错误地攻击人体自身组织的会被清除。这种选择过程被称为“中枢耐受”。
一些研究人员还怀疑存在一种他们称为“抑制性T细胞”的细胞类型。他们认为这些细胞负责处理那些在胸腺中逃过筛选的T细胞。然而，当发现部分“抑制性T细胞”的研究并不严谨时，研究人员否定了整个假说，于是，这一研究领域几乎被完全放弃。
免疫系统必定有一个安全卫士
不过，坂口志文没有放弃。
坂口志文发现，为了理解胸腺在T细胞发育中的作用，一些研究人员切除了新生小鼠的胸腺，他们假设这些小鼠会产生更少的T细胞，并且免疫系统会更弱。然而，如果这个手术在小鼠出生三天后进行，免疫系统反而会过度活跃，甚至失控，从而导致小鼠患上多种自身免疫疾病。
20世纪80年代初，坂口志文分离出基因完全相同的小鼠体内成熟的T细胞，并将其注射到没有胸腺的小鼠体内，得到了一个现象：似乎存在一些T细胞，可以保护小鼠免于自身免疫疾病。
这一实验以及其他类似实验让坂口坚信，免疫系统一定有某种“安全卫士”，能让其他T细胞冷静下来。
为了验证这一假设，坂口又耗费了十余年的时间，1995年，他终于向世界展示了一类全新的T细胞。这一新发现的T细胞类别被命名为“调节性T细胞”。
然而，许多研究人员对它的存在持怀疑态度，他们希望得到更多的证据。
“在DNA草堆中找到了那根针”
关键的信息来自玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔。
早在20世纪40年代，美国的研究人员发现了一些雄性小鼠体弱多病，它们出生时皮肤鳞屑剥落，脾脏和淋巴腺极度增大，并且只能存活几周。这种小鼠被命名为“scurfy”，当时分子遗传学还处于萌芽阶段，但研究人员意识到小鼠的X染色体是导致疾病突变的关键。
到了20世纪90年代，遗传学的研究手段和研究工具已经有了很大的提高，研究人员开始调查scurfy小鼠生病的原因。结果发现，这些小鼠的器官遭受了T细胞的攻击，组织被摧毁，似乎遭受了一场免疫系统的叛乱。
玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔决定寻找scurfy小鼠的突变基因。
值得关注的是，今天，绘制一只小鼠的完整基因组并找到突变基因可能只需几天时间。但在20世纪90年代，这就像是在巨大草堆里找一根针。构成小鼠X染色体的DNA长度大约为1.7亿个碱基对。在这片庞大的DNA中找到一个突变需要极大的耐心，也需要对当时分子生物学工具的创造性运用。
玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔“在DNA草堆中找到了那根针”，这一过程耗费了大量时间，他们终于发现了scurfy突变。
玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔发现了scurfy突变 诺贝尔生理学或医学委员会。插图：MattiasKarlén（图片源自诺贝尔奖官网）
玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔将这个新基因命名为Foxp3。他们怀疑一种罕见的自身免疫疾病——IPEX，也与X染色体相关。
2001年，玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔在《自然·遗传学》（NatureGenetics）上发表文章，揭示了Foxp3基因突变会导致人类IPEX疾病和小鼠的scurfy病。
两年后，坂口志文也得出证明，Foxp3基因控制着调节性T细胞的发育，这些细胞能阻止其他T细胞对机体组织进行错误的攻击，这对一种被称为外周免疫耐受的过程至关重要。调节性T细胞还确保在免疫系统消灭入侵者后能够冷静下来，而不会继续高速运转。
调节性T细胞如何保护我们 诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图：MattiasKarlén（图片源自诺贝尔奖官网）
研究人员通过对调节性T细胞及其在外周免疫耐受中重要性的发现，推动了潜在新疗法的发展。
研究人员正在测试的一种治疗是：从患者体内分离出调节性T细胞，并在实验室中扩增。随后将这些细胞重新返还到患者体内，从而增加调节性T细胞的数量。在某些情况下，研究人员还会改造这些T细胞，使其表面带有抗体，就像一个地址标签，这样，研究人员就能将这些“细胞安全卫士”精准送往移植的肝脏或肾脏，保护器官免受免疫系统攻击。
诺贝尔奖官网这样总结三位科学家的成就：他们找到了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞，从而奠定了一个新的研究领域。
